醫(yī)藥外包投資困局

　　文 滕玫

　　經(jīng)濟(jì)危機(jī)來襲，大型制藥企業(yè)紛紛調(diào)整了產(chǎn)品研發(fā)戰(zhàn)略，這對醫(yī)藥外包企業(yè)來說是雪上加霜還是雪中送炭？

　　2009年對于醫(yī)藥研發(fā)外包(Contract Research Organization，以下簡稱為CRO)提供商而言似乎不是個(gè)好年頭。臨床研究外包領(lǐng)域公認(rèn)的領(lǐng)軍企業(yè)之一PharmaNet發(fā)展集團(tuán)(PDGI)成為第一家扛不過經(jīng)濟(jì)危機(jī)的大型CRO機(jī)構(gòu)，該公司宣布將可能被迫出售公司。據(jù)了解，PharmaNet在全球有41家分支機(jī)構(gòu)和2500名雇員，可以提供臨床研究前期和后期咨詢、一期臨床研究、生物分析和臨床二期、三期和四期等各種藥物外包研究服務(wù)，但絕大多數(shù)業(yè)務(wù)集中在后期臨床研究。正是如此，隨著金融機(jī)構(gòu)對新興企業(yè)支持力度的下降，以及大型制藥企業(yè)對產(chǎn)品研發(fā)線的收縮，導(dǎo)致它成為受害最重的大型CRO公司。

　　不過，在如此低迷的背景下行業(yè)內(nèi)仍有亮點(diǎn)，特別引人注目的是一些大型生物制藥公司和傳統(tǒng)的制藥公司愿意在某個(gè)職能領(lǐng)域里放棄自己的全部能力，而完全依賴于一家CRO合作伙伴。這意味著有的CRO可能拿到更大的訂單。

　　雖然醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)戰(zhàn)略的調(diào)整導(dǎo)致投入資金有所減少，但同時(shí)加強(qiáng)了和CRO企業(yè)在股權(quán)及項(xiàng)目上的合作，這對于能與跨國藥企合作的中國CRO企業(yè)來說，也意味著機(jī)會。繼2008年投資擅長臨床試驗(yàn)的泰格醫(yī)藥后，啟明創(chuàng)投于2009年2月再次投資另一家CRO企業(yè)美斯達(dá)。5月20日，KPCB(凱鵬華盈)1500萬美元投資生物醫(yī)療CRO企業(yè)金斯瑞科技有限公司。

　　優(yōu)勢依舊明顯

　　據(jù)美國普華永道《亞洲地區(qū)醫(yī)藥研發(fā)外包發(fā)展動(dòng)態(tài)報(bào)告》顯示，2008年中國CRO市場已經(jīng)上升到約2.6億美元，較之2005年2500萬美元的市場足足增長了十余倍，預(yù)計(jì)到2010年可增長至4.3億美元。目前，中國已經(jīng)超過印度成為亞洲研發(fā)外包的首選地。

　　目前在中國開展業(yè)務(wù)的CRO公司分為三大類：第一類是昆泰公司等跨國CRO企業(yè)在中國的分支機(jī)構(gòu)，目前已經(jīng)有3-4家，包括昆泰公司、Covance和Midas等(以下簡稱為跨國公司)；第二類是合資型CRO公司，比如北京凱維斯公司，這樣的公司目前在中國不超過10家，服務(wù)對象主要是小型跨國公司以及一些大型本土企業(yè)，價(jià)格比較高，服務(wù)的國際化程度也比較高、比較規(guī)范(以下簡稱為合資公司)；第三類是本土CRO公司，目前大約有200家，其中比較活躍、有一定規(guī)模的大約有100家，它們絕大多數(shù)服務(wù)中國本土企業(yè)，做改變劑型、仿制藥等研究(以下簡稱為本土企業(yè))。

　　相對于歐美國家，中國CRO企業(yè)的優(yōu)勢較為明顯，首先是成本低。一種新藥的全球平均研發(fā)成本為12億美元，許多國際醫(yī)藥巨頭正在大力削減研發(fā)開支，紛紛把新藥開發(fā)中的非核心部分脫離出來，并把越來越多的研發(fā)工作外包給印度和中國這樣的發(fā)展中國家。中國因?yàn)橄嚓P(guān)人才密集、人力和相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)的成本低廉成為外企首選地之一。博際醫(yī)藥副總裁黃嫦芬博士介紹，單是動(dòng)物試驗(yàn)一項(xiàng)，就使中國本土的CRO企業(yè)具備足夠的成本優(yōu)勢。

　　臨床試驗(yàn)病人入住時(shí)間短是另一個(gè)優(yōu)勢所在。如中國發(fā)病率比較高的幾種疾病，包括肝炎、肝癌、腫瘤、心血管疾病等，患者數(shù)量很大。中國患者的入住數(shù)量比國外患者多得多，從而臨床試驗(yàn)比國外效率要高很多，這是中國整個(gè)臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢。

　　過去，由于國際大型醫(yī)藥企業(yè)擔(dān)心知識產(chǎn)權(quán)等問題，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資的吸引力一直處于緩慢釋放狀態(tài)。不過，隨著中國CRO行業(yè)相關(guān)人員素質(zhì)的提升和基礎(chǔ)條件的不斷完善，中國將吸引越來越多的CRO訂單。

　　同時(shí)，不少國際制藥公司由于更加看好中國巨大的疾病資源和醫(yī)療市場，紛紛來華進(jìn)行臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)制造業(yè)的外包投資。諾華、羅氏、禮來等醫(yī)藥巨頭已在上海建立研發(fā)中心，賽諾菲安萬特即將啟用在北京的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)中心。這說明，國際大型制藥企業(yè)已經(jīng)開始注意到受過專業(yè)訓(xùn)練、人力成本低廉的中國科研人員的價(jià)值。中國大規(guī)模開展生物醫(yī)藥外包業(yè)務(wù)的條件已基本成熟。

　　風(fēng)險(xiǎn)依舊突出

　　在經(jīng)濟(jì)危機(jī)的大勢之下，風(fēng)險(xiǎn)投資商們都捂緊了錢袋子，比以往更加謹(jǐn)慎，更加關(guān)注企業(yè)的投資風(fēng)險(xiǎn)。雖然中國具有明顯的CRO優(yōu)勢，但風(fēng)險(xiǎn)也同樣十分突出。

　　第一，在政策風(fēng)險(xiǎn)方面，由于國內(nèi)CRO的概念在一定程度上被過度泛化，不僅進(jìn)行臨床研究，還參與臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、新藥報(bào)批等工作。一方面國內(nèi)多數(shù)委托企業(yè)都要求CRO公司參與報(bào)批工作；另一方面CRO公司也時(shí)常將“保證通過驗(yàn)收”等作為其推廣業(yè)務(wù)的口號。而實(shí)際情況是，由于新藥報(bào)批需要一定時(shí)間，其間，CRO公司設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案一旦趕上政策調(diào)整，可能會導(dǎo)致報(bào)批不獲通過。如此一來，方案必須重新調(diào)整，而“前期投入的費(fèi)用由誰埋單”，就成為CRO公司非常頭疼的問題。

　　第二，準(zhǔn)入門檻不清。作為一項(xiàng)服務(wù)，如何規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化，國內(nèi)企業(yè)往往各自為政，行業(yè)內(nèi)魚龍混雜，小的CRO公司操作不規(guī)范，專業(yè)能力有待于加強(qiáng)。國外CRO企業(yè)都有嚴(yán)格的準(zhǔn)入門檻，尤其是美國企業(yè)，都需要通過CAP認(rèn)可。而在中國，目前的醫(yī)藥管理沒有對這個(gè)領(lǐng)域出臺明確的規(guī)定。

　　第三，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)對CRO的了解還處于比較早期。大量藥廠直接找醫(yī)院做臨床試驗(yàn)，制藥企業(yè)對CRO專業(yè)服務(wù)的認(rèn)可還有待加強(qiáng)。

　　第四，部分不規(guī)范的藥企亦未形成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲辛?xí)慣，以追求短期利益為中心，使藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)流于形式。

　　第五，行業(yè)領(lǐng)頭羊難覓。國內(nèi)小的本土企業(yè)什么都做：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、臨床試驗(yàn)、藥品注冊或者技術(shù)轉(zhuǎn)讓，但什么都不是很精。而且客戶基本都是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)本身存在研發(fā)同質(zhì)性嚴(yán)重的問題，造成國內(nèi)本土企業(yè)的目標(biāo)客戶極為有限，技術(shù)含量較低。中國本土新藥研發(fā)的同質(zhì)性越來越嚴(yán)重，真正的新藥不多，從源頭上的同質(zhì)性，造成CRO企業(yè)的競爭也是同質(zhì)化的。例如：進(jìn)行腫瘤藥新藥研發(fā)企業(yè)非常多，但各類藥品在機(jī)理、可靠性、市場認(rèn)可程度等方面是否能對傳統(tǒng)藥物構(gòu)成競爭甚至替代，都是投資人望而止步的原因。

　　藥明康德的成功上市，讓很多國內(nèi)同類型企業(yè)看到了貌似領(lǐng)頭羊企業(yè)的誕生，但即使是像藥明康德這樣的企業(yè)，能否做得很大仍存在較大爭議。例如，CRO的訂單再大再多(公司稱全球十大制藥企業(yè)中九個(gè)與之有服務(wù)合同)，生產(chǎn)的原料藥價(jià)格也不會比新藥本身附加值大，成長速度比不上品牌藥企業(yè)，甚至比不上仿制藥企業(yè)。2006年藥明康德合成了60萬種化合物，儲備了新化合物的“分類庫”。但是公司面對的主要市場美國正在進(jìn)行專利立法改革，其發(fā)展趨勢是新化合物的發(fā)現(xiàn)不再被授予專利，而將新化合物開發(fā)為新藥者才授予專利，勢必對這種化合物庫的盈利模式造成很大沖擊。

　　第六，國內(nèi)成規(guī)模的企業(yè)少。能夠達(dá)到創(chuàng)業(yè)板上市管理辦法要求的、吸引投資人眼球的本土企業(yè)實(shí)在不多。高成長性往往是投資人考慮的首要條件，能形成規(guī)模和實(shí)現(xiàn)成長性的企業(yè)需要投資人尤其是風(fēng)險(xiǎn)投資商們耐心尋找。

　　第七，資金鏈的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)很多CRO公司的規(guī)模不大，在接到訂單及預(yù)付資金后才能開始項(xiàng)目的運(yùn)轉(zhuǎn)。在此過程中，如果項(xiàng)目未能按計(jì)劃進(jìn)行，應(yīng)收資金延遲，就有可能造成CRO公司整體資金鏈運(yùn)轉(zhuǎn)不暢。如果由CRO公司預(yù)先墊付項(xiàng)目執(zhí)行資金，一旦因委托方的原因不能使項(xiàng)目執(zhí)行下去，那么，CRO公司的資金鏈也可能出問題。項(xiàng)目一旦開始就必須不間斷地投入，項(xiàng)目完成后最后一筆應(yīng)收金額才是CRO公司的利潤。與此同時(shí)，項(xiàng)目執(zhí)行不下去往往是因?yàn)槲蟹阶陨淼馁Y金鏈出了問題，在這種情況下，CRO公司很難追回賠付。

　　第八，國內(nèi)企業(yè)普遍缺少市場開拓能力。CRO企業(yè)，顧名思義就是首先要有合同，依據(jù)合同來開展工作。但目前的狀況時(shí)，國內(nèi)的CRO企業(yè)基本都是靠國外的合同來生存?？夏贸鲥X來做醫(yī)藥外包的國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)較少，CRO企業(yè)普遍缺乏通曉醫(yī)藥知識并能夠進(jìn)行市場開拓的人才，以致缺少獲取合同的充分通道，造成市場推廣工作開展不順利。

　　項(xiàng)目來源影響生死

　　研發(fā)外包向中國轉(zhuǎn)移的趨勢是肯定的。2007年的數(shù)據(jù)顯示，制藥業(yè)整體研發(fā)投入的34%用于外包，而在2002年這一數(shù)字是22%，將來的比例會更大。目前在CRO公司面前的困難只是暫時(shí)的，熬過去了，“春天”也就來臨了。在這個(gè)階段，能發(fā)掘具有較強(qiáng)市場開拓能力和儲備豐富臨床受試群的公司將會有機(jī)會吸引投資人的注意。而在“春天”來臨之前，如何才能獲得穩(wěn)定的項(xiàng)目源對企業(yè)來說是能否熬過這個(gè)“寒冬”的關(guān)鍵因素。目前研發(fā)項(xiàng)目的來源受到至少兩方面的影響，而其中也蘊(yùn)藏著很多投資及并購機(jī)會。

　　一方面，大的醫(yī)藥企業(yè)是否繼續(xù)進(jìn)行新藥的開發(fā)。在新藥缺乏的年代，縮減研發(fā)支出只會導(dǎo)致公司的前途更加黯淡，更加難以抵擋經(jīng)濟(jì)危機(jī)的打擊。研發(fā)模式改變的關(guān)鍵就是縮減研發(fā)的領(lǐng)域，將資金集中在幾個(gè)核心領(lǐng)域，如輝瑞——全球目前最大的制藥公司，研發(fā)領(lǐng)域現(xiàn)在只有三個(gè)：癌癥、阿爾茨海默氏癥和疼痛管理。這樣原來很多其他領(lǐng)域的新藥開發(fā)如果要進(jìn)入后期臨床階段，必然會審核得更加嚴(yán)格，即使進(jìn)入臨床階段的藥物也要重新評估，于是很多后期合同被取消和延遲。從這一角度說，CRO企業(yè)投資的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)是難以避免的。

　　另一方面，大醫(yī)藥企業(yè)選擇醫(yī)藥外包的合作方式的調(diào)整。在大型醫(yī)藥企業(yè)集中藥品研究開發(fā)領(lǐng)域后，必然會剩下很多研發(fā)資金，這些資金也是需要花出去的，有投入才有產(chǎn)出，研發(fā)方面的合作、外包和并購的投入增加為CRO企業(yè)帶來了一些新的機(jī)遇。同時(shí)醫(yī)藥項(xiàng)目的直接投資有通過并購逐步退出的趨勢。最近大型制藥公司對許多缺乏資金的生物技術(shù)公司的并購就是這種模式的體現(xiàn)，葛蘭素、輝瑞、羅氏和施貴寶最近都有很多大手筆。合作協(xié)議最近也有很多，如：Archemix與葛蘭素簽訂了一份價(jià)值14億美元的合作開發(fā)抗炎癥藥物的協(xié)議，Map和阿斯利康簽訂了9億美元的合作協(xié)議，阿斯利康還和Biocompatibles International簽訂了3.27億美元合作協(xié)議開發(fā)糖尿病藥物GLP-1類似物。

　　這些合作可以利益共享、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，降低大型制藥公司的研發(fā)投入風(fēng)險(xiǎn)。研發(fā)模式的轉(zhuǎn)型也給大型CRO公司帶來一些機(jī)會，主要是大型制藥公司領(lǐng)域集中后，不在范圍內(nèi)的領(lǐng)域的研發(fā)資產(chǎn)會低價(jià)拋售，如PPD購買了默克的疫苗測試實(shí)驗(yàn)室，這將有助于提高PPD的疫苗和其他生物制品測試、分析能力，增加公司的前期業(yè)務(wù)，同時(shí)PPD還和默克加強(qiáng)了中心實(shí)驗(yàn)室的服務(wù)。禮來也將它的部分毒理和前期藥物研究實(shí)驗(yàn)室以5000萬美元賣給了Covance，并承諾10年給Covance提供16億美元的研究合同，Covance在增強(qiáng)研發(fā)能力的同時(shí)還得到一個(gè)“超級”大合同。國內(nèi)的CRO企業(yè)還出現(xiàn)了與委托方簽訂協(xié)議，如順利完成臨床試驗(yàn)，取得醫(yī)藥的銷售許可，未來將獲得藥品經(jīng)銷權(quán)等。

　　當(dāng)行業(yè)發(fā)展到一定階段，重組資源、實(shí)現(xiàn)CRO的升級是必要的，而最終洗牌的結(jié)果，仍然可以實(shí)現(xiàn)大的綜合型CRO公司與小而專的CRO公司并存。

　　投資趨于細(xì)化

　　在中國市場上，目前的投資人更看重臨床試驗(yàn)和具有較強(qiáng)市場開拓能力的企業(yè)。臨床試驗(yàn)CRO在未來兩到三年內(nèi)將會高速增長，這主要來自于四個(gè)方面因素的推動(dòng)。

　　第一個(gè)因素是由于中國制藥市場的快速成長，跨國制藥企業(yè)和生物公司加快了在中國投放產(chǎn)品的速度和規(guī)模，多個(gè)跨國公司都制定了雄心勃勃的產(chǎn)品投放和銷售計(jì)劃。第二個(gè)因素是跨國制藥企業(yè)在這一兩年紛紛開始在中國建立全功能的全球研發(fā)中心，未來必然對高質(zhì)量的臨床研究服務(wù)有相應(yīng)的需求。第三個(gè)因素來自于中國食品藥品監(jiān)督管理局(SDA)監(jiān)管的變化，SDA對臨床試驗(yàn)的監(jiān)管更加嚴(yán)格，這是促進(jìn)行業(yè)發(fā)展的重要條件。值得注意的是，近幾年，國際試驗(yàn)中心的數(shù)量在中國快速增加，從2004年的低于50個(gè)成長到2007年的近250個(gè)。第四個(gè)因素來自于中國制藥行業(yè)本身的變化。經(jīng)過十來年的探索和積累，中國本土的創(chuàng)新藥研發(fā)在積極發(fā)展，創(chuàng)新藥的研發(fā)對高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)服務(wù)同樣有著天然的需求。

　　國內(nèi)企業(yè)要走向國際化，拿到更多外國制藥公司的大單子，往往有一些門檻，要解決的問題很多。例如CAP 認(rèn)證，國內(nèi)的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心要通過CAP認(rèn)證并不容易。以近期剛剛通過CAP認(rèn)證的廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心為例，其創(chuàng)建CAP認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室和生物醫(yī)藥臨床試驗(yàn)監(jiān)測中心項(xiàng)目從啟動(dòng)到最后通過CAP認(rèn)證，前后用了三年時(shí)間，投入超千萬元。缺乏符合國際檢測水準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)室，成為中國本土企業(yè)掘金CRO市場的最大瓶頸。

　　在細(xì)分市場的領(lǐng)先者，比如在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面的領(lǐng)先者、在臨床試驗(yàn)方面有獨(dú)特優(yōu)勢的企業(yè)更容易獲得投資人的青睞。例如：博際藥業(yè)擅長臨床前的試驗(yàn)，美斯達(dá)擅長于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心擅長于臨床試驗(yàn)。

　　具有跨國藥企工作背景，尤其是在其中從事過臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、藥品注冊的團(tuán)隊(duì)，比較容易找到項(xiàng)目，也更容易得到投資人的長期支持。例如：依格斯團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)始人是拜耳中國的第一任總經(jīng)理，博際藥業(yè)的創(chuàng)始人來自于Covence。

　　企業(yè)的高成長性還有待檢驗(yàn)，上市前的高成長性和上市后的持續(xù)穩(wěn)定增長是這類企業(yè)能夠吸引投資人的主要原因，但目前看來還有待檢驗(yàn)。一些曾致力于投資生命科學(xué)領(lǐng)域的投資人，現(xiàn)在更加謹(jǐn)慎地看待這個(gè)領(lǐng)域。例如：曾投資某新藥技術(shù)有限公司和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心的一投資人，其網(wǎng)站上已不再提及涉及生命科學(xué)領(lǐng)域的投資案例。